60. Jahrgang - November 2019
Übersichten | Review Articles
Klinische Anästhesie | Clinical Anaesthesia
A. Födinger · T. Luger · T. W. Kim · B. Hong Mershon
OrphanAnesthesia – Handlungsempfehlungen zur Anästhesie • bei Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel • bei der Sichelzellkrankheit
Schlüsselwörter
OrphanAnesthesia – Handlungsempfehlungen – Seltene Erkrankungen – Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel – Sichelzellkrankheit
Keywords
OrphanAnesthesia – Recommendations – Rare Diseases – Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency – Sickle Cell Disease
Zusammenfassung
Der Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel (G6-PDH-Mangel) ist ein Enzymdefekt der humanen Erythrozyten [18]. Es handelt sich um einen X-chromosomal-rezessiv vererbten Gendefekt, die Prävalenz beträgt bis zu 400 Millionen Patienten weltweit.
Vorwiegend betroffen sind Afroamerikaner (ca. 10%), mit geringerer Häufigkeit Menschen aus Mittelmeerländern [15,18]. Es ist bekannt, dass G-6-PDH-defiziente Zellen Schutz vor dem Malaria-Parasiten Plasmodium falciparum bieten, wahrscheinlich durch langsameres Parasitenwachstum oder frühere Phagozytose durch Makrophagen [9,10,41,46]. Die G-6-PDH ist ein Enzym, das für die Produktion von Antioxidantien erforder-lich ist, die den Erythrozyten Schutz vor oxidativem Stress bieten [18]. Bei G-6-PDH-Mangel können Erythrozyten durch oxidativen Stress zerstört werden. Bespiele hierfür sind bestimmte Medikamente, metabolische Entgleisungen wie die diabetische Ketoazidose, metabolische Azidose, Infektionen [5,28,44], Hypothermie, der Farbstoff Henna, der Genuss von Fava-Bohnen oder Stress im Rahmen chirurgischer Interventionen. Hierdurch kommt es zu einer zum Teil ausgeprägten Hämolyse [17,18].
Die Erkrankungsschwere wird durch das Ausmaß des Enzymmangels bestimmt: Die Gruppe 1 hat einen schweren Enzymdefekt mit einer chronischen nicht-spherozytischen Anämie (<10% Enzym-aktivität), die Gruppe 2 hat ebenfalls einen schweren Enzymdefekt (<10% Enzymaktivität), aber nur eine intermittierende akute Hämolyse, die Gruppe 3 hat einen moderaten Enzymmangel (10–60% Enzymaktivität) und zeigt ebenfalls eine intermittierende akute Hämolyse. Gruppen 4 und 5 haben keine klinische Bedeutung – Gruppe 4 hat keinen Enzymmangel und Gruppe 5 eine gesteigerte Enzymaktivität [18]. Kaukasier sind meistens schwerer betroffen (akutes Nierenversagen) als dunkelhäutige Patienten (Selbstlimitierung der Erkrankung) [10,11]. Das Ausmaß der Hämolyse hängt ab von der Art der Mutation, dem Geschlecht des Patienten, dem Alter der Erythrozyten, der Art und Dosis gegebener Medikamente [44] und der Anzahl vorhandener Risikofaktoren wie z.B. Infektionen [39].
Die Hauptschwierigkeit für die Anästhesie besteht in der Auswahl der zu verwendenden Medikamente für Anästhesie und Schmerztherapie, da diese schwere hämolytische Krisen auslösen können.
Die Sichelzellkrankheit (SZK) stellt eine Gruppe erblich bedingter Störungen der Hämoglobin-β-Kette dar. Normales Hämoglobin schließt drei verschiedene Arten von Hämoglobin ein – Hämoglobin A, A2 und F. Das im Rahmen der Sichelzellkrankheit auftretende Hämoglobin S weist eine anomale β-Kette – kodiert auf Chromosom 11, wo es zur Substitution von Valin durch Glutaminsäure kommt – auf. Es handelt sich um eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung. Der Begriff Sichelzellkrankheit umschreibt einen spezifischen Genotyp, der mit der Vererbung einer Kopie des HbS-Gens und eines weiteren Gens einhergeht und eine qualitativ oder quantitativ anomale β-Kette kodiert. Die Sichelzellanämie (HbSS) beschreibt Patienten, die homozygot für das HbS-Gen sind, während es bei hetero-zygoten Formen zur Paarung von HbS mit anderen Genen, die anomales Hämoglobin kodieren, kommen kann. Beispielhaft ist Hämoglobin C zu nennen, eine autosomal rezessive Mutation, bei der Glutaminsäure gegen Lysin ausgetauscht ist. Zudem können Patienten auch eine Kombination aus HbS und β‑Thalassämie erben. Die β‑Thalassämien repräsentieren eine autosomal rezessive Erkrankung mit reduzierter Produktion oder Fehlen von β-Ketten, mit daraus resultierender Anämie. Weitere Genotypen sind unter anderem HbSD, HbSO-Arab und HbSE.
Das im Rahmen dieser Erkrankungen vorhandene Sichelhämoglobin führt unter niedrigem Sauerstoffpartialdruck zur Polymerisierung betroffener roter Blutkörperchen, was dann zur charakteristischen Sichelform führt. Eine Aggregation der Sichelzellen in der Mikrozirkulation aufgrund von Entzündung, Anomalitäten des Endothels sowie Thrombophilie führt zur Ischä-mie von Endorganen und Gewebe distal der Blockade. Die Sichelzellerkrankung prädestiniert für
vier Hauptarten von Krisen: vaso-okklusiv, Milzsequestrierung, aplastisch und hämolytisch. Die Morbidität (und Mortalität) dieser Ereignisse kann sich in Form von Schmerzen, einem akuten Thoraxsyndrom (intrapulmonale Sichelbildung), pulmonaler Hypertension, kardialen Anoma-lien, zerebrovaskulärer Blutung oder Infarzierung, Milz- oder Lebersequestrierung, Auto-splenektomie, Nierenerkrankungen, Lebererkrankungen, avaskulärer Nekrose des Hüft-kopfes, Priapismus sowie lebensbedrohlichen akuten hämolytischen oder aplastischen Anämien äußern. Auslöser einer akuten Krise sind unter anderem Hypoxie, Dehydrierung, Azidose, Stress, Infektion, Trauma sowie Hypothermie; in manchen Fällen ist jedoch kein auslösender Faktor auszumachen.
Derzeit konzentriert sich die Behandlung der Erkrankung auf die Vermeidung von Komplika-tionen durch frühzeitige Diagnosestellung im Rahmen eines Neugeborenen-Screenings, prophylak-tische Antibiotikagabe, Hydrierung, Schmerztherapie, krankheitsmodifizierende Behandlung sowie transkranielles Dopplerscreening (mit anschließender Transfusion), insoweit dieses zu Vermeidung der Apoplexie erforderlich ist. Ein weiterer Schwerpunkt ist die Vermeidung der Erkrankung durch genetische Beratung von Sichelzellgenträgern. Neuere Ansätze zur Heilung oder Verbesserung der Symptome umfassen unter anderem die hämatopoietische Zelltransplantation und die Behandlung mit Hydroxycarbamid. Die Lebens-erwartung derer mit SZK (alle Genotypen zusammengenommen) wird mit 53 Jahren für Männer und 58 Jahren für Frauen angegeben.
Aufgrund der umfangreichen Palette an Komplikationen, die im Rahmen der SZK auftreten können, benötigen Betroffene häufig chirurgische Eingriffe zur Behandlung oder Vermeidung bestimmter Komplikationen. Die 1995 veröffentlichte Cooperation Study of Sickle Cell Disease berichtet über eine 30-Tages-Mortalität von 1,1% nach chirurgischen Eingriffen, wobei 3 Todesfälle in Zusammenhang mit dem Eingriff selbst und/oder der Anästhesie (0,3%) gebracht wurden; es gab keine Todesfälle bei Kindern unter 14 Jahren. Untersucht wurden 717 Patienten mit SZK, die sich über einen 10-Jahreszeitraum insgesamt mehr als 1.000 chirurgischen Eingriffen unterziehen mussten.
Summary
Glucose-6-Phosphate dehydrogenase deficiency (G6PD deficiency) is an enzymopathy of red blood cells in humans [18]. It is an X-linked, hereditary genetic defect, prevalent in up to 400 million people worldwide mainly in about 10% of African-Americans as well as to a lower frequency in the Mediterranean people [15,18]. It is known that G6PD-deficient cells protect against the malaria parasite Plasmodium falciparum in women by means of slowest parasite growing in these cells or earlier phagocytosis by macrophages [9,10,41,46]. G6PD is an enzyme necessary for the production of antioxidants which protect red blood cells from oxidative stressors [18]. In case of G6PD deficiency red blood cells can be damaged by oxidative stresses from certain drugs, metabolic conditions (diabetic ketoacidosis, metabolic acidosis), infections [5,28,44], hypothermia, lawsone (Henna), ingestion of fava beans or stress related to surgical interventions, resulting in haemolysis [17,18].
The severity of disease is determined by the magnitude of enzyme deficiency: Class I variants have severe enzyme deficiency with chronic nonspherocytic haemolytic anaemia (<10% residual enzyme activity), Class II variants also have severe enzyme deficiency (<10% residual enzyme activity) but with intermittent acute haemolysis, Class III variants have moderate enzyme deficiency (10–60% residual enzyme activity) with intermittent acute haemolysis. Class IV and V variants are of no clinical significance – Class IV has no enzyme deficiency and Class V has increased enzyme activity [18]. However, severity is more pronounced in G6PD deficient white patients (acute renal failure) than in the black population (selflimitation) [10,11]. Haemolysis is influenced by the type of mutation causing disease, genetic make-up and gender of the individual, age of erythrocytes, the type and dose of offending drug [44] and the number of other present risk factors, for example infections [39].
The main anaesthetic concern in the treatment of patients with G6PD deficiency is the choice of drugs using for anaesthetic management, and postoperative pain therapy since exposure to oxidative drugs can lead to haemolytic crisis in these patients.
Sicklecell disease (SCD) is a group of inherited disorders of the β-haemoglobin chain. Normal haemoglobin has 3 different types of haemoglobin – haemoglobin A, A2, and F. Haemoglobin S in sickle cell disease contains an abnormal β-globin chain encoded by a substitution of valine for glutamic acid on chromosome 11. This is an autosomal recessive disorder. Sickle cell disease refers to a specific genotype in which a person inherits one copy of the HbS gene and another gene coding for a qualitatively or quantitatively abnormal β-globin chain. Sickle cell anaemia (HbSS) refers to patients who are homozygous for the HbS gene, while heterozygous forms may pair HbS with genes coding for other types of abnormal haemoglobin such as haemoglobin C, an autosomal recessive mutation which substitutes lysine for glutamic acid. In addition, persons can inherit a combination of HbS and β-thalassemia. The β-thalassemias represent an autosomal recessive disorder with reduced production or absence of β-globin chains resulting in anaemia. Other genotype pairs include HbSD, HbSO-Arab and HbSE. Sickle haemoglobin in these disorders cause affected red blood cells to polymerize under conditions of low oxygen tension resulting in the characteristic sickle shape. Aggregation of sickle cells in the microcirculation from inflammation, endothelial abnormalities, and thrombophilia lead to ischemia in end organs and tissues distal to the blockage. Inheritance of sickle cell disease predisposes to four main types of crises: vaso-occlusive, splenic sequestration, aplastic and haemolytic. The morbidity and mortality from these events may be manifested as pain, acute chest syndrome (intrapulmonary sickling), pulmonary hypertension, cardiac abnormalities, cerebrovascular haemorrhage/infarct, splenic or hepa-tic sequestration, autosplenism, renal disease, liver disease, avascular necrosis of the femoral head, priapism, and life-threatening acute haemolytic or aplastic anaemia. Triggers for an acute crisis include hypoxemia, dehydration, acidosis, stress, infection, trauma, hypothermia or, in some cases, no identifiable predisposing risk factors.
Current treatment focuses on prevention of complications through early diagnosis by newborn screening, prophylactic antibiotics, hy-dration, pain management,
disease-modifying therapies, and transcranial Doppler screening (with subsequent transfusion therapy) if needed for stroke prevention. Additional emphasis is placed on disease prevention through genetic counseling of gene carriers for sickle haemoglobin. New therapies to cure or ameliorate symptoms include hematopoietic cell transplantation and hydroxyurea therapy. Life expectancy for persons with SCD (all genotypes combined) is reported to be 53 years for men and 58 years old for women.
Due to the vast array of complications of SCD, persons with these disorders often require surgical intervention for treatment or prevention of certain complications. According to the Cooperative Study of Sickle Cell Disease from 1995, 30 day mortality after surgery was reported to be 1.1% with three deaths reported to be related to the surgical procedure and/or anaesthesia (0.3%) with no deaths in children under 14. This study reviewed 717 patients with SCD who underwent over 1,000 surgical procedures over a 10 year period.
