Amyotropher Lateralsklerose

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine seltene, schnell fortschreitende paralytische Erkrankung, die durch die Degeneration der oberen und unteren Motorneurone von motorischem Kortex, Hirnstamm und Rückenmark charakterisiert ist.

ALS ist die häufigste Form neurodegenerativer Motorneuronen-Erkrankungen [1,3,6,11]. Die Beteiligung der oberen Motorneurone führt zu schlaffen und spastischen Lähmungen, gesteigerten Reflexen und positivem Babinski-Zeichen. Die Schädigung der unteren Motorneurone hat eine muskuläre Schwäche und Atrophie, Faszikulationen und Muskelkrämpfe zur Folge [11]. Eine Beteiligung des Hirnstamms kann bulbäre Symptome verursachen. Der Verlauf der Erkrankung variiert je nach klinischer Erstmanifestation und je nachdem, welche Körperregion zuerst betroffen ist, wobei letztlich häufig ein respiratorisches Versagen zum Tode führt [4].
Die weltweite Inzidenz liegt bei etwa 1 / 50.000 pro Jahr und die Prävalenz bei ca. 1 / 20.000. Bezogen auf westliche Länder sind diese Zahlen relativ einheitlich, wenngleich es Berichte über größere Häufigkeiten in der westlichen Pazifikregion gibt [23]. Sowohl Inzidenz als auch Prävalenz nehmen mit steigendem Alter zu [1]. Das mittlere Erkrankungsalter der sporadischen ALS liegt bei Ende 50, wobei familiäre ALS-Fälle auch früher auftreten können.
Männer scheinen von der sporadischen Form etwas häufiger betroffen zu sein (Verhältnis Männer zu Frauen etwa 1,5 – 2:1), in familiären Fällen ist das Verhältnis ausgeglichen [1,23]. Nur etwa 5 – 10 % der ALS-Fälle sind familiär bedingt (typischerweise autosomal-dominante Vererbung), wobei die restlichen 90 – 95 % der ALS-Fälle sporadischer Genese sind. Phänotypisch sind die familiäre und die sporadische ALS nicht zu unterscheiden [1,6]. Über 100 genetische Varianten konnten mit dem Risiko, eine ALS zu entwickeln, assoziiert werden, aber die zugrundeliegenden Pathomechanismen sind weiterhin unbekannt [1]. Interessanterweise führen verschiedene Genmutationen zu individuellen Phänotypen (z. B. gleicher Erkrankungsbeginn und -dauer, ähnliche klinische Erstmanifestation), wohingegen andere einzelne Genmutationen zu sehr unterschiedlichen Phänotypen führen [6]. Im Mittelpunkt der aktuellen Forschung stehen Gene, welche die Entwicklung des Zytoskeletts, die Homöostase von Proteinen und RNA wie auch „Trafficking-Prozesse“ beeinflussen [1].
Zweifellos spielen Umweltfaktoren eine Rolle in der komplexen Pathogenese der Erkrankung, wobei deren genauer Einfluss jedoch nicht vollständig geklärt ist. Umweltbedingte Risikofaktoren, die in unterschiedlichem Ausmaß mit ALS assoziiert wurden, sind z. B. Wehrdienst, unterschiedliche Arten von (Schädel-)Traumata, Rauchen und eine Exposition gegenüber Schwermetallen und Pestiziden [1].
Hinsichtlich Beginn, klinischer Erstmanifestation und den jeweils beteiligten Motorneuronen gibt es eine merkliche Heterogenität, sodass betroffene Patienten verschiedene Zeichen und Symptome zeigen [1,6,24]. Die „klassische“ ALS beginnt normalerweise mit einer fokalen Schwäche der Gliedmaßen, schreitet jedoch innerhalb von Wochen bis Monaten voran und betrifft dann nahezu die meisten Muskeln. Neurone, welche die Augenmuskeln oder die Blase innervieren, sind bis in die letzte Phase der Erkrankung hinein nicht betroffen [1,6]. Neben einer Schwäche der Muskeln können auch Atrophien, Faszikulationen, Spastiken und eine Hyperreflexie auftreten [24].
Ein Drittel der Patienten fällt mit Bulbärsymptomen auf, z. B. Schwierigkeiten beim Kauen, Sprechen oder Schlucken, unkontrolliertem Sabbern oder einer undeutlichen Sprache [1,26]. Die Dysphagie kann zu einer symptomatischen Aspiration von Feststoffen, Flüssigkeiten und später auch von fester Nahrung führen [28]. Darüber hinaus kann eine emotionale Labilität durch die Beteiligung frontopontiner Motorneurone auf eine Pseudobulbärparalyse hinweisen, die durch eine faziale spastische Paraparese sowie eine Affektlabilität und -inkontinenz gekennzeichnet ist [1].
Bis zu 20 % der ALS-Patienten zeigen progrediente kognitive Anomalien, die durch Verhaltensänderungen gekennzeichnet sind und zu einer (frontotemporalen) Demenz führen [1].
Neben der „klassischen“ ALS gibt es mehrere atypische Formen der ALS, z. B. Formen mit geringer Beteiligung der Extremitäten, wobei diese mit einem längeren Überleben einhergehen können. Bei diesen atypischen ALS-Formen beschränkt sich die pathologische Ver-
änderung vorwiegend auf eine Ebene der Motorneurone (obere oder untere). Zu den atypischen Formen gehört die Primäre Lateralsklerose (PLS) und die Progressive Muskelatrophie (PMA), wobei deren Anerkennung als eigenständige Entität oder Variante der ALS noch diskutiert wird [5].
Inwieweit obere und untere Motorneurone betroffen sind, das Ausmaß beteiligter Körperregionen und anderer Bereiche (z. B. Kognition, Verhalten) sowie der jeweilige Erkrankungsprogress variieren zwischen den Patienten [6]. Vom Zeitpunkt der ersten Symptome der ALS bis zu deren Diagnose vergehen in der Regel 12 Monate. Die Diagnose basiert primär auf der körperlichen Untersuchung. Bildgebungen von Kopf und Wirbelsäule, die Elektromyographie und laborchemische Untersuchungen dienen vor allem dem Ausschluss struktureller Läsionen und weiterer Ursachen der Paralyse [1]. Ein spezieller Fragebogen (ALSFRS-R) kann für die Beurteilung des Erkrankungsverlaufs und insbesondere funktioneller Beeinträchtigungen des Patienten genutzt werden [11].
Leider existiert keine kausale Therapie der ALS. Behandlungsoptionen sind für gewöhnlich palliativer Art und auf die Symptomkontrolle mittels kurzzeitiger Interventionen ausgerichtet (z. B. nasogastrale Ernährung, chirurgische Behandlung bei Sprachstörungen, Sys-
teme zur Hustenassistenz, Zwerchfellschrittmacher, Atemhilfen oder eine Tracheotomie). Ob die Ernährung via PEG einen signifikanten Überlebensvorteil bietet, wird kontrovers diskutiert [13,22,30]. Weiterhin sind auch Vor- und Nachteile wie auch die Konsequenzen einer Tracheotomie Teil einer ethischen Diskussion im Rahmen des Advanced Care Plannings für ALS-Patienten. Tracheotomie und Beatmung können dem Patienten das Überleben trotz fortschreitender Lähmung ermöglichen, aber ALS führt unweigerlich zu einem Locked-in-Syndrom ohne Kommunikationsmöglichkeit. Medikamente wie Edaravone und Riluzole bieten einen begrenzten Fortschritt [1].
Da bisher keine Therapie einen wesentlichen klinischen Nutzen bei ALS bietet, ist die Prognose der Erkrankung schlecht [1,19]. Mit dem Fortschreiten der ALS kommt es zu einer weiteren Schwächung des Diaphragmas und der Atemmuskulatur, was zu Dyspnoe, Orthopnoe, Hypoventilation, Pneumonien und letztlich innerhalb von 3 – 5 Jahren zum Tod durch ein respiratorisches Versagen oder Komplikationen wie Dysphagie und Immobilität führt [1,11,24]. Die mittlere Lebenserwartung nach Symptombeginn liegt bei etwa 3 Jahren [11].

Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung

Die Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT) ist die häufigste hereditäre periphere Neuropathie (Prävalenz 1:2.500 bis 1:10.000; 2,8:10.000 in Spanien). Das mittlere Manifestationsalter liegt bei 16 Jahren (2 – 50 Jahre, Einzelfälle mit Symptombeginn im frühen Kindesalter, aber auch im 9. Lebensjahrzehnt, sind beschrieben).
Die Patienten stellen sich mit den Symptomen einer motorischen und sensorischen Polyneuropathie vor (Schwäche und Atrophie der distalen unteren Extremitäten, auffälliges Gangbild und häufige Stürze). Typisch ist ein Hohlfuß (pes cavus). Zusätzlich zu den motorischen Einschränkungen bestehen meist leichte sensorische Defizite an Händen und Füßen. Die Behandlung der Erkrankung beschränkt sich auf unterstützende Maßnahmen. Die Lebenserwartung ist nicht verkürzt – ausgenommen bei einigen Formen der Déjerine-Sottas-Erkrankung und einzelnen schweren Formen der CMT; Funktionseinbußen sind allerdings die Regel.
Kürzlich wurden Empfehlungen zur Differentialdiagnose von Neuropathien bei Kindern und Jugendlichen veröffentlicht (s. Korinthenberg et al.) Gentherapien und andere neue Ansätze befinden sich in der Entwicklung (s. Literatur).
Eine klinische Übersicht der häufigsten Formen CMT 1 und 2 findet sich in den Tabellen 1 und 2.
Bei der Charcot-Marie-Tooth-Erkrankung (CMT) handelt es sich um eine sensorineurale periphere Polyneuropathie mit einer Inzidenz von ca. 1:2.500 und damit um die häufigste genetische Erkrankung des peripheren Nervensystems. Bekannt sind autosomal dominante, autosomal rezessive und X-chromosomale Erbgänge.
Das langsame Fortschreiten der körperlichen Einschränkung im Erwachsenenalter lässt sich gut durch schwindende Reserven und Kompensationsmechanismen bei zunehmenden Skelett-Deformitäten infolge der Muskelschwäche erklären. Dieses klassische Denkmodell ist allerdings umstritten, weil es nur bei der CMT 1a zutrifft: Bei den meisten, wenn nicht allen Typen der CMT kommt es definitiv zu einem zunehmenden Axon-Verlust, der ursächlich für die zu-
nehmende muskuläre Schwäche und den Verfall vieler Patienten ist. Eine Zusammenfassung klinischer Stigmata findet sich in Tabelle 3.
Gelegentlich ist die CMT mit mäßigen bis schweren chronischen Schmerzen der Extremitäten verbunden, die typischerweise Knochen, Gelenke und Muskeln betreffen und nur selten neuropathischer Art sind.
Die CMT wird überwiegend autosomal dominant vererbt, aber der Erbgang ist heterogen: Über 30 pathogene Gene sind beteiligt, es gibt X-chromosomale und autosomal rezessive Formen; DNA-Mutationen der „mitochondrialen Eva“ mit einem CMT-ähnlichen Phänotyp wurden beschrieben.
Die häufigste Form wird als CMT1a bezeichnet, dieser sind 55 % aller CMT- und 66,8 % der CMT1-Fälle zuzuordnen. Als ursächlich gilt eine Duplikation bzw. Mutation des Genbereichs um das Gen PMP22, der das periphere Myelin-Protein-22 auf Chromosom 17p12 kodiert. In der Folge kommt es zur exzessiven Genexpression mit einer Überproduktion von PMP22. Dieses akkumuliert in Schwann‘schen Zellen, was als Auslöser eines programmierten Zelltods gilt (letztlich ist der Mechanismus für die Entstehung der CMT nach wie vor unklar). Die relativen Häufigkeitsangaben schwanken je nach Fallserie und geografischer Zuordnung. Die Dyck-Klassifikation von 1970 gilt nach wie vor, aber die Nosologie hat sich durch die Molekulargenetik geändert (Tab. 4; weiterführende Informationen bei Berciano J et al.):
a)    Typ I (CMT1, demyelinisierend oder hypertrophierend) mit autosomal dominantem oder autosomal rezessivem Erbgang
b)    Typ II (CMT2, neuronal oder axonal) mit autosomal dominantem oder autosomal rezessivem Erbgang
c)    Typ III (CMT3, üblicherweise mit heterozygoter „De novo“-Mutation, gelegentlich autosomal rezessiver Erbgang): Typ III ist reserviert für Patienten mit Déjerine-Sottas-Erkrankung oder solche mit einer schweren Form einer hypomyelinisierenden CMT;
d)    X-chromosomale Formen
e)    komplexe Formen (z. B. unter Beteiligung der Pyramidalbahn, Opikusatrophie, Hörverlust – der bei verschiedenen CMT-Typen auftreten kann – oder durch Pigmente verursachte Retinadegeneration als Hinweis auf eine mitochondriale Beteiligung).
Die Ursache der häufigeren Phänotypen der CMT liegt in der Mutation von Genen, die das periphere Myelinprotein-22 (Duplikation) kodieren, in Einzelfällen auch Dynamin-2.
Diagnose: Familienanamnese und / oder (im Fall einer negativen Familienanamnese) Beginn während der Kindheit; protrahierter und zögerlich progredienter klinischer Verlauf; Vorliegen eines Hohlfuß und – im Gegensatz zu erworbenen Neuropathien – Fehlen positiver sensorischer Symptome (Parästhesien, Dysästhesien) bei gleichzeitig eindeutigen Zeichen eines sensorischen Defizits. Eine elektrophysiologische Untersuchung wird empfohlen (die Klassifikation in CMT1 und CMT2 hängt per conventionem von der Nervenleitgeschwindigkeit – Grenzwert 38 m / s – ab), in Einzelfällen auch eine Nervenbiopsie. Die Bestätigung der Erkrankung erfolgt gezielt molekulargenetisch.