Sonderbeiträge | Special Articles
T. Loop

Das Immunsystem: Grundlagen und Modulation durch Anästhetika (CME 1/03)

The immune system: Basic principles and modulation by anaesthetics

Schlüsselwörter Anästhetika, Immunsystem, Immunität zellvermittelte, Immunsuppression
Keywords Anaesthetics, Immune System, Cellular Immunity, Immunosuppression
Zusammenfassung

Zusammenfassung: Es gibt zahlreiche Hinweise darauf, daß Anästhetika die Funktion immunkompetenter Zellen beeinflussen können. Diese Effekte sind überwiegend inhibitorischer Art und betreffen sowohl die unspezifische als auch die spezifische mmunantwort.


So wurden hemmende Wirkungen durch Barbiturate und Opioide auf die Funktion von neutrophilen Granulozyten, monozytären Zellen, "Natural Killer Cells" sowie B- und T-Lymphozyten beschrieben. Dies kann eine Suppression der Adhäsion, der Chemotaxis, der Phagozytose, der "Oxidative Killing Capacity", der Antigenpräsentation, der Bildung von Antikörpern und Zytokinen sowie der Proliferation und Apoptose der Zellen zur Folge haben. Während zahlreiche Studien diese Phänomene charakterisiert haben, sind die molekularen Mechanismen der immunsuppressiven Wirkungen von Anästhetika bisher kaum untersucht worden. Als mögliche Angriffspunkte kommen neben Rezeptoren an der Zelloberfläche, wie z.B. dem Benzodiazepinrezeptorkomplex, vor allem Transkriptionsfaktoren in Betracht, die eine zentrale Rolle bei der Regulation der Immunantwort spielen. Dazu gehören u.a. die Mitglieder der Transkriptionsfaktorfamilien "Nuclear Factor-κB" (NF-κB), "Nuclear Factor of Activated T Cells" (NFAT) sowie "Activator Protein-1" (AP-1). Mechanistisch ist entweder eine direkte Hemmung der DNABindungsaktivität oder eine Interferenz mit den zur Aktivierung dieser Faktoren führenden Signaltransduktionskaskaden denkbar. Potentielle molekulare Ziele für die Vermittlung der immunsuppressiven Wirkungen sind deshalb die an diesen Regulationsmechanismen beteiligten Kinasen wie Inhibitor-κB-Kinasen, Mitogen-aktivierte Proteinkinasen (MAPKinasen) oder Phosphatasen wie etwa Calcineurin. Darüber hinaus sind auch Interferenzen mit der Expression abhängig regulierter Zielgene wie Zytokine, Adhäsionsmoleküle oder Wachstumsfaktoren mögliche Angriffspunkte der Anästhetika. Die Aufklärung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen könnte zum einen zur Vermeidung unerwünschter immunsuppressiver Wirkungen der Anästhetika beitragen, wie sie im Rahmen der Barbiturattherapie von Patienten mit schwerem Schädel-Hirn-Trauma häufig vorkommen können. Andererseits könnten daraus neue pharmakologische Ansätze zur gezielten Immunsuppression, z.B. bei der Behandlung generalisierter Entzündungsreaktionen oder im Rahmen der Organtransplantation, resultieren.

Summary Summary: Accumulating evidence suggests that anaesthetics can affect the function of immunologically active cells. Anaesthetics like barbiturates, opioids, and benzodiazepines interfere with the unspecific and specific immune response, for example by inhibiting the function of neutrophilic leukocytes, monocytes, "natural killer cells", B- and T-lymphocytes. This may lead to a suppression of cell adhesion, chemotaxis, phagocytosis, "oxidative killing capacity", antigen presentation, production of antibodies, release of cytokines, and proliferation and apoptosis of immunoreactive cells. In contrast to the well-documented association between anaesthetics and immunosuppressive effects in vitro, it is unclear whether these findings are also significant in-vivo. Moreover, the specific molecular mechanisms of the immunomodulating effects of anaesthetics still remain to be identified. Possible targets include accessory molecules like cellular surface receptors, e.g. the benzodiazepine receptor family, and transcription factors, which play a major role in the regulation of the immune response. The transcription factor families that are mainly responsible for immune responses are the "Nuclear Factor-B" (NF-κB), the "Nuclear Factor of Activated T Cells" (NFAT), and the "Activator Protein-1" (AP-1). Anaesthetics may either directly inhibit DNA binding activity or interfere with the signal transduction pathways leading to the activation of these transcription factors. Potential targets therefore include various kinases, e.g. Inhibitor-κB-kinase,Mitogen-Activated Proteinkinase (MAP-kinase), or phosphatases like calcineurin, for example. In addition, anaesthetics may also interfere with and modulate target gene expression, for instance of cytokines, adhesion molecules, or growth factors. Identification of the underlying molecular mechanisms might help to explain and prevent undesirable anaesthetic-mediated immunosuppressive effects, for example the adverse effects of treatment with barbiturates in patients suffering from severe craniocerebral trauma. It may also contribute to the development of new pharmacological strategies for immunosuppressive treatment, e.g. in patients with a systemic inflammatory response syndrome or organ transplants.
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